2021-03-02 18:32:00
1細(xì)胞培養(yǎng)基的生產(chǎn)和過程控制
細(xì)胞培養(yǎng)基作為生物制品生產(chǎn)的重要原材料之一，其質(zhì)量對生物制品有重要的影響。細(xì)胞培養(yǎng)基的生產(chǎn)工藝和細(xì)胞培養(yǎng)基的原材料選用、生產(chǎn)過程及檢驗過程中的質(zhì)量控制對于細(xì)胞培養(yǎng)基的產(chǎn)品質(zhì)量具有直接影響。其中原材料的成份及其質(zhì)量直接決定了細(xì)胞培養(yǎng)基產(chǎn)品的質(zhì)量及安全性，選擇合適的物料是實現(xiàn)細(xì)胞培養(yǎng)基功能過程中需要解決的基礎(chǔ)問題。生產(chǎn)工藝的選擇（如原料的研碎、混合技術(shù)等）及生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制等直接影響產(chǎn)品的溶解性、批生產(chǎn)量及批次間差異，進(jìn)而影響產(chǎn)品的質(zhì)量。
cGMP稽查員在對國內(nèi)細(xì)胞培養(yǎng)基生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行cGMP審計時指出，細(xì)胞培養(yǎng)基的生產(chǎn)工藝及設(shè)備應(yīng)經(jīng)過驗證，原材料必須做鑒別試驗，記錄應(yīng)真實反映生產(chǎn)過程的實際情況，生產(chǎn)過程偏差處理應(yīng)包括對出現(xiàn)偏差之前涉及到的批次均應(yīng)進(jìn)行調(diào)查等等。這些要求是基于FDA對生物制藥用原料的質(zhì)量要求方面提出，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于國內(nèi)對藥用原料的要求。隨著對人用和動物保健用生物制品安全性要求的提高，嚴(yán)格執(zhí)行GMP規(guī)范進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)基生產(chǎn)是國內(nèi)細(xì)胞培養(yǎng)基行業(yè)發(fā)展的必然趨勢。
1.1細(xì)胞培養(yǎng)基的原料選擇及質(zhì)量控制
1.1.1原材料的選擇
由于動物細(xì)胞培養(yǎng)基產(chǎn)品屬于藥用原料，《哺乳類動物細(xì)胞培養(yǎng)基行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)》對細(xì)胞培養(yǎng)基產(chǎn)品的微生物限度、內(nèi)毒素含量進(jìn)行了限定，所以細(xì)胞培養(yǎng)基所用原料宜采用注射級、藥用級原料。對于部份沒有注射級和藥用級的原料，細(xì)胞培養(yǎng)基制造者針對自身產(chǎn)品質(zhì)量要求，制定一些重要指標(biāo)（微生物限度、內(nèi)毒素、重金屬等）進(jìn)行原材料的質(zhì)量控制。
1.1.2原材料的質(zhì)量控制
細(xì)胞培養(yǎng)基生產(chǎn)企業(yè)建立完善的原材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對于原材料的來源、檢驗、使用、及銷毀等有明確的可追溯記錄。在質(zhì)量控制過程中，藥用級原材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)參考中國藥典相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，對于非藥用級原材料應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝需要與供應(yīng)商一起共同確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括如下內(nèi)容：
¨ 指定的物料名稱和企業(yè)內(nèi)部使用的物料代碼
¨ 藥典專論的名稱（如有）
¨ 經(jīng)批準(zhǔn)的供應(yīng)商以及原始生產(chǎn)商
¨ 印刷包裝材料的樣張
¨ 物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)及其編號
¨ 取樣、檢驗方法或相關(guān)規(guī)程編號
¨ 定性和定量的限度要求
¨ 貯存條件和注意事項
¨ 復(fù)驗前的最長貯存期
原材料的質(zhì)量檢測主要從材料、人員、方法三個方面進(jìn)行控制：
1) 具有必要的檢測試劑、設(shè)備和設(shè)施，如鱟試劑、分析天平、潔凈操作室或取樣柜。
2) 擁有相應(yīng)操作資質(zhì)和能力的檢驗人員，如相應(yīng)檢測人員應(yīng)具備化驗員資質(zhì)并經(jīng)過全面的技能培訓(xùn)。
選擇具有法律效力的檢測方法以及對應(yīng)的操作規(guī)范，在檢測方法的選擇方面藥用原料應(yīng)優(yōu)先采用藥典方法，非藥用原料應(yīng)采用經(jīng)過驗證有效的檢測方法，在確定檢測方法后應(yīng)制定相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)操作文件，用于規(guī)范試驗操作。
應(yīng)嚴(yán)格控制細(xì)胞培養(yǎng)基的原材料質(zhì)量管理，并建立相應(yīng)完善的原材料質(zhì)量管理文件體系。原材料的質(zhì)量管理方面，應(yīng)明確規(guī)定責(zé)任范圍和流程方法，它們是保證原材料質(zhì)量的基礎(chǔ)。原材料質(zhì)量管理文件體系內(nèi)容通常包括兩個方面，一方面是明確原材料質(zhì)量責(zé)任應(yīng)歸屬的部門及人員，以實現(xiàn)分工明確；另一方面是明確原材料的取樣、檢驗、放行、判定不合格、異常情況、偏差、驗證等事務(wù)具體流程，確保流程正確，方法無誤，為質(zhì)量控制提供依據(jù)。
1.2細(xì)胞培養(yǎng)基生產(chǎn)工藝
傳統(tǒng)的細(xì)胞培養(yǎng)基生產(chǎn)工藝即生產(chǎn)過程通常分為物料配比、物料干燥、物料研碎、物料混合、物料包裝、成品的檢驗等6個階段，下面結(jié)合過程中的質(zhì)量控制對此工藝進(jìn)行介紹：
1.2.1物料配比
物料配比是根據(jù)配方要求將各種原料按比例配制的過程。配制需嚴(yán)格執(zhí)行配方，才能保證細(xì)胞培養(yǎng)基產(chǎn)品功能的實現(xiàn)及降低批間差，而實現(xiàn)低誤差的物料配比過程需從以下幾個方面進(jìn)行控制：
1) 提供與生產(chǎn)工藝規(guī)程匹配且經(jīng)過審核的、有效力的物料配方，生產(chǎn)部門根據(jù)配方制定配比操作記錄，經(jīng)質(zhì)量管理部門審核后，方可投入生產(chǎn)作業(yè)使用；
2) 具有詳細(xì)明確的經(jīng)過驗證的設(shè)備、設(shè)施、工序操作規(guī)程以及相關(guān)管理規(guī)程，如通過編制設(shè)備、設(shè)施的驗證、使用、維護(hù)、維修操作規(guī)程來明確操作方法和流程，通過編制相應(yīng)管理文件，來明確人員責(zé)任；
3) 具有足夠的在校驗有效期內(nèi)的精確度合理的計量器具，及與產(chǎn)品質(zhì)量要求相匹配的生產(chǎn)環(huán)境設(shè)施，如為降低細(xì)胞培養(yǎng)基微生物、內(nèi)毒素限度使用潔凈廠房進(jìn)行生產(chǎn)等；
4) 足夠的經(jīng)過合理培訓(xùn)具有上崗資質(zhì)的操作人員和設(shè)備管理人員（操作員上崗證、計量員證），各崗位操作人員配備足夠，能夠確保操作過程實現(xiàn)雙人操作雙人復(fù)核；
5) 配備足夠的基層管理人員以及現(xiàn)場QA，起到指導(dǎo)和監(jiān)督作用。
1.2.2物料干燥
基于細(xì)胞培養(yǎng)基產(chǎn)品營養(yǎng)豐富，且不是無菌制劑的特性，為避免微生物滋生破壞細(xì)胞培養(yǎng)基成份，需控制細(xì)胞培養(yǎng)基中的水分含量，依據(jù)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要求，其干燥減重質(zhì)量分?jǐn)?shù)應(yīng)低于5.0%，而原料干燥是控制其含水量的最重要環(huán)節(jié)。
目前常用的干燥方法有常壓干燥和冷凍干燥。常壓干燥包括烘干干燥、鼓式干燥、帶式干燥，由于國內(nèi)細(xì)胞培養(yǎng)基生產(chǎn)廠家普遍采用球磨缸進(jìn)行生產(chǎn)，由于各缸獨立，無法使用鼓式干燥、帶式干燥的方式進(jìn)行連續(xù)烘干作業(yè)，所以普遍采用烘干干燥的方式按批進(jìn)行物料干燥。冷凍干燥主要用于不能耐受高溫的貴細(xì)物料的干燥處理。
1.2.3物料研磨
細(xì)胞培養(yǎng)基顆粒越細(xì)，同質(zhì)條件下比表面積越大，其溶解性越好，而其成品細(xì)度是由物料的研磨過程直接決定。對于物料的研磨，傳統(tǒng)普遍采用藥用球磨機(jī)，其主要優(yōu)點是結(jié)構(gòu)簡單、操作方便、易于清潔及使物料混合作用（能夠?qū)崿F(xiàn)缸體內(nèi)各種成份的均勻分布）。球磨缸內(nèi)的研磨球材質(zhì)通常有陶瓷、瑪瑙、不銹鋼（304或316L）。但是球磨機(jī)也存在批量小、噪音大、難以控制溫度、粉狀物料不易取出且取料過程會產(chǎn)生大量粉塵等缺點。目前國內(nèi)一些細(xì)胞培養(yǎng)基生產(chǎn)企業(yè)在球磨缸取料工序裝備了全密閉自動取粉裝置，較好的解決了粉塵污染問題，也進(jìn)一步降低了由于物料的裸露可能帶來的引入異物及物料受潮的風(fēng)險。
1.2.4物料混合
混合設(shè)備首先必須具備能夠?qū)崿F(xiàn)物料均勻性的功能。在上述物料研磨過程中，可能存在投料微量誤差、過程參數(shù)細(xì)微差異以及其他不可控因素，上述因素的累積會導(dǎo)致不同研磨單元內(nèi)物料可能出現(xiàn)一定的差異（外觀、理化性質(zhì)、培養(yǎng)性能），這些差異將直接影響產(chǎn)品的使用，造成使用者生產(chǎn)效率及產(chǎn)品的批間差異。根據(jù)哺乳類細(xì)胞培養(yǎng)基行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中對于“批”的定義，即同一臺混合設(shè)備一次混合量所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批，物料經(jīng)研磨單元研磨以后必須進(jìn)行總混和均勻后才能稱為一批成品進(jìn)行包裝。目前常用的物料混合設(shè)備以摻和機(jī)、雙錐混合機(jī)較為常見。
1.2.5物料包裝
物料的包裝分為內(nèi)包裝和外包裝，主要為了實現(xiàn)如下功能：
1) 阻隔性功能：即密閉保存（避光、防潮、防污染、防氧化等），是指直接與產(chǎn)品接觸的內(nèi)包裝，在選擇內(nèi)包裝材料時其阻隔性是關(guān)鍵，高阻隔性包裝薄膜所采用的阻隔性樹脂主要有EVOH、PA、PET、PVDC、PC、MXD6和聚丙烯腈共聚物，其中PVDC是開發(fā)較早的阻隔性能優(yōu)異的材料，而包裝用薄膜材料結(jié)構(gòu)包括：紙／塑料、塑料／鍍鋁塑料、紙／鋁箔／塑料和塑料／鋁箔／塑料等幾種【11】；
2) 產(chǎn)品信息的提供：產(chǎn)品外包裝上應(yīng)明確標(biāo)識品名、批號、代碼、生產(chǎn)日期、有效期、使用方法等基礎(chǔ)信息，并隨附企業(yè)質(zhì)量監(jiān)管部門下發(fā)的產(chǎn)品合格證以及質(zhì)量檢驗報告等質(zhì)量證明文件；
3) 易于運(yùn)輸?shù)姆雷o(hù)：確保外包裝物能夠抵御運(yùn)輸過程中裝卸產(chǎn)生撞擊的沖擊，并要具備一定的堆疊強(qiáng)度，對于需要遠(yuǎn)途運(yùn)輸?shù)牟荒苣褪芨邷氐某善窇?yīng)做好低溫保護(hù)工作（填充保溫材料，包裝箱內(nèi)混裝冰袋、干冰等蓄冷物）。
1.2.6成品的檢驗
細(xì)胞培養(yǎng)基產(chǎn)品生產(chǎn)完畢后，由質(zhì)量檢測部門對該批次產(chǎn)品進(jìn)行檢測，在這一周期內(nèi)，成品處于待驗狀態(tài)，儲存條件應(yīng)與合格成品一致，應(yīng)專區(qū)存放專人管理，避免混淆和遺漏，在收到質(zhì)量檢測部門檢測合格予以放行的通知后，轉(zhuǎn)交成品庫，移入合格品區(qū)備售。
1.2.7細(xì)胞培養(yǎng)基生產(chǎn)的新工藝
采用上述傳統(tǒng)的生產(chǎn)工藝（通常稱作球磨工藝）生產(chǎn)的產(chǎn)品均一性較好，物化性能穩(wěn)定以及細(xì)胞培養(yǎng)效果較好，但是存在批量小、研磨過程中的散熱難以控制、噪音及粉塵污染較大等缺點。2005年新開發(fā)了一種連續(xù)生產(chǎn)的針式研磨系統(tǒng)（pin mill），集“物料混合－針式研磨－研磨后混合”一體，用于工業(yè)化生產(chǎn)干粉細(xì)胞培養(yǎng)基，可以用來生產(chǎn)從10kg至4000kg不等批量的干粉細(xì)胞培養(yǎng)基。
Pin mill研磨系統(tǒng)是一種高速沖擊研磨系統(tǒng)，包括一個進(jìn)料口、兩個同軸帶有研磨針的轉(zhuǎn)盤以及一個出料口。當(dāng)原料通過進(jìn)料口投入研磨器后到達(dá)轉(zhuǎn)盤中央，在轉(zhuǎn)盤旋轉(zhuǎn)離心力的推動下往徑向外側(cè)運(yùn)動同時被相互咬合且相對旋轉(zhuǎn)運(yùn)動的研磨針研細(xì)。物料在進(jìn)入針式研磨腔前和完成研磨離開研磨設(shè)備后都使用混合機(jī)進(jìn)行了混合，以確保進(jìn)入研磨器和最終產(chǎn)品的成份均勻性，其生產(chǎn)工藝流程見下圖1-1。
圖1-1 pin mill生產(chǎn)干粉細(xì)胞培養(yǎng)基工藝流程圖
與傳統(tǒng)的球磨生產(chǎn)工藝相比，pin mill 生產(chǎn)系統(tǒng)研磨的顆粒更細(xì)，批次控制范圍大且靈活（0.5~4000kg），在研磨及研磨后顆粒輸送的過程中，采用氮氣控制機(jī)體的溫度，使研磨機(jī)的溫度保持在40℃以下，并且避免了粉塵污染、交叉污染等。該系統(tǒng)機(jī)體的拆分、組裝及清潔也較為簡單，適合cGMP生產(chǎn)。
關(guān)于使用pin mill 系統(tǒng)生產(chǎn)的DPM性能，如生產(chǎn)過程中的成份組成均質(zhì)性、生產(chǎn)的產(chǎn)品性能及是否適合細(xì)胞培養(yǎng)和生物制品生產(chǎn)等，有詳細(xì)的驗證研究，結(jié)果顯示，pin mill生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品均勻分布性滿足標(biāo)準(zhǔn)，并且均勻性與成份以及批量大小無關(guān)；生產(chǎn)的產(chǎn)品諸如溶解性、pH、滲透壓等理化性質(zhì)、細(xì)胞培養(yǎng)方面及生物制品生產(chǎn)與球磨生產(chǎn)工藝相同。
細(xì)胞培養(yǎng)基的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法
2.1哺乳類動物細(xì)胞培養(yǎng)基行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)介紹
國內(nèi)細(xì)胞培養(yǎng)基使用者一般采用經(jīng)驗法或?qū)嶒灧ㄟx擇培養(yǎng)基，但是這些經(jīng)驗或是來自于以前的傳統(tǒng)方法、或是通過簡單的細(xì)胞培養(yǎng)實驗，因其影響因素較多，在判定的過程中，不同的使用者判定的標(biāo)準(zhǔn)也不相同，進(jìn)而可能影響對產(chǎn)品的正確選擇。因此，采用統(tǒng)一的質(zhì)量管理規(guī)范是控制產(chǎn)品質(zhì)量的一個基本前提。
2007年10月1日國家發(fā)展和改革委員會批準(zhǔn)的《哺乳類動物細(xì)胞培養(yǎng)基》（HG/T3935-2007）國家化工行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)正式實施，為國內(nèi)動物細(xì)胞培養(yǎng)基產(chǎn)品質(zhì)量及檢測方法提供了統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)對哺乳類動物細(xì)胞培養(yǎng)基的檢測項目和方法做出了明確的規(guī)定。
2.2細(xì)胞培養(yǎng)基的檢測方法
2.2.1澄清度檢查法
該方法依據(jù)中國藥典2010版二部附錄IX B 澄清度檢查法制定。澄清度是檢查藥品溶液的渾濁程度，即濁度，藥品溶液中如存在細(xì)微顆粒，當(dāng)直射光通過溶液時，可產(chǎn)生光散射和光吸收的現(xiàn)象，致使溶液微顯渾濁，所以澄清度可在一定程度上反映藥品的質(zhì)量和生產(chǎn)工藝水平。水是培養(yǎng)基的溶劑，細(xì)胞培養(yǎng)基中的營養(yǎng)成份只有完全溶解于水才能被細(xì)胞吸收攝取，細(xì)胞才能生長增殖，因此培養(yǎng)基是否溶解以及培養(yǎng)液是否透明澄清直接影響培養(yǎng)基使用。通過對水溶解后的培養(yǎng)基的澄清度檢查，判斷細(xì)胞培養(yǎng)基的溶解性。此法是用規(guī)定級號的濁度標(biāo)準(zhǔn)溶液與供試品溶液比較，以判定細(xì)胞培養(yǎng)液的澄清度或其渾濁程度。
2.2.2 pH 值測定法
各種細(xì)胞的正常功能及一切生物化學(xué)反應(yīng)，都是在適當(dāng)和穩(wěn)定的酸堿環(huán)境下進(jìn)行的，因此細(xì)胞培養(yǎng)基的pH值是細(xì)胞生長的重要參數(shù)，pH值偏低或偏高都會影響細(xì)胞生長。該法依據(jù)中國藥典2010年版二部附錄Ⅵ H pH值的測定法進(jìn)行。由于各酸度計的精度與操作方法有所不同，應(yīng)嚴(yán)格按各儀器說明書與注意事項進(jìn)行操作，并在使用之前注意校正。
在工業(yè)化使用時，由于傳統(tǒng)的細(xì)胞培養(yǎng)基中含有pH指示劑如酚紅等，通常依據(jù)“眼睛”觀察培養(yǎng)液顏色來判定pH，或是簡單的使用pH試紙測定，但是上述方法存在較大的主觀因素，影響正確判定，并且在配制的過程中，不同區(qū)域還可能存在一定的水質(zhì)區(qū)別等，采用pH儀器檢測可以消除人的主觀因素，準(zhǔn)確性高。此外，在檢測過程中，添加碳酸氫鈉后的培養(yǎng)基在測定的過程中，暴露在空氣中的時間也會對所測pH的準(zhǔn)確性有一定的影響。
2.2.3干燥減量測定方法
細(xì)胞培養(yǎng)基具有吸濕性，在空氣中放置時水份會很快升高，干燥減量表示產(chǎn)品中的含濕量。細(xì)胞培養(yǎng)基是有菌制劑，其豐富的營養(yǎng)成份有利于微生物生長，保持培養(yǎng)基中的低水份含量可以防止微生物的繁殖。檢測細(xì)胞培養(yǎng)基中水份的含量采用的方法是干燥減量法。該測定方法是依據(jù)中國藥典2010年版二部附錄Ⅷ L 干燥失重測定法制定，具體是指產(chǎn)品在規(guī)定條件下干燥后所減失重量的百分率。減失的重量主要是水分、結(jié)晶水及其他揮發(fā)性物質(zhì)等。由減失的重量和取樣量計算供試品的干燥失重。
2.2.4滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）
通常動物細(xì)胞必須生活在等滲環(huán)境中，借助K＋、Na＋維持滲透平衡。雖然大多數(shù)細(xì)胞對滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）具有有一定的耐受性，但是培養(yǎng)液滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）過高容易使細(xì)胞脫水萎縮，培養(yǎng)液滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）過低容易使細(xì)胞膨脹破裂，控制培養(yǎng)基的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）范圍對于細(xì)胞培養(yǎng)具有重要的作用。檢測通常采用冰點滲透壓儀進(jìn)行，當(dāng)供試品溶液的毫滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）摩爾濃度太大或大于儀器的測定范圍時，用適宜的溶劑稀釋至可測定的毫滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）摩爾濃度范圍。
2.2.5細(xì)菌內(nèi)毒素檢測方法
細(xì)菌內(nèi)毒素是許多病原性細(xì)菌所產(chǎn)生的毒素。細(xì)胞培養(yǎng)基中細(xì)菌內(nèi)毒素過高，對生物制品的質(zhì)量如純度、引起副反應(yīng)等方面有影響，而且會降低生物制品的產(chǎn)率。
細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法通常利用鱟試劑來檢測或量化由革蘭氏陰性菌產(chǎn)生的細(xì)菌內(nèi)毒素，以判斷供試品中細(xì)菌內(nèi)毒素的限量是否符合規(guī)定的一種方法。其檢查包括凝膠法和光度測定法，后者包括濁度法和顯色基質(zhì)法。供試品檢測時，可使用其中任何一種方法進(jìn)行試驗。通常當(dāng)測的結(jié)果有爭議時，以凝膠法結(jié)果為準(zhǔn)。
2.2.6微生物限度
細(xì)胞培養(yǎng)基不是無菌產(chǎn)品，其中的微生物在一定條件下會吸收培養(yǎng)基中的營養(yǎng)物質(zhì)滋生繁殖，導(dǎo)致培養(yǎng)基變質(zhì)失效？刂萍(xì)胞培養(yǎng)基中細(xì)菌和霉菌，是延長培養(yǎng)基有效期的方法之一，也是對生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品、原料、輔料、設(shè)備器具、工藝流程、生產(chǎn)環(huán)境和操作者的衛(wèi)生狀況進(jìn)行衛(wèi)生學(xué)評價的綜合依據(jù)之一，對其的檢測是非常必要的。檢測方法依據(jù)中國藥典2010年版附錄Ⅺ J 微生物限度檢查法進(jìn)行，檢查項目為細(xì)菌數(shù)、霉菌數(shù)。
2.2.7細(xì)胞生長試驗
細(xì)胞在體外進(jìn)行培養(yǎng)時，失去了機(jī)體的調(diào)節(jié)和控制作用，因此，細(xì)胞培養(yǎng)液除滿足細(xì)胞的營養(yǎng)要求外，還必須使其生存環(huán)境接近活體的環(huán)境。其中培養(yǎng)液及外環(huán)境的培養(yǎng)條件如溫度、滲透壓、酸堿度等均能影響細(xì)胞的生長。細(xì)胞培養(yǎng)基的功能就是滿足細(xì)胞體外生長增殖需求，因此細(xì)胞培養(yǎng)效果的檢驗是產(chǎn)品質(zhì)量優(yōu)劣的一個直觀表述，是必檢項目，這也是一個產(chǎn)品性能特性表述的要求。
細(xì)胞培養(yǎng)檢測方法是：細(xì)胞在37℃恒溫條件下，在含體積分?jǐn)?shù)為3%～10％小牛血清的細(xì)胞培養(yǎng)液中生長72h，觀察細(xì)胞形態(tài)并進(jìn)行細(xì)胞計數(shù)；細(xì)胞生長72h后，更換不含小牛血清的細(xì)胞培養(yǎng)液，繼續(xù)培養(yǎng)48h，觀察細(xì)胞形態(tài)并進(jìn)行細(xì)胞計數(shù)。培養(yǎng)過程中加血清培養(yǎng)主要檢測培養(yǎng)基的培養(yǎng)質(zhì)量，不加血清培養(yǎng)主要檢測培養(yǎng)基的有無毒害物質(zhì)。
細(xì)胞生長實驗不但在使用一個新的產(chǎn)品時是必須進(jìn)行的檢測項目，在更換不同批次時，為檢測是否有批間差也必須進(jìn)行；此外，即使是同一個批次，分次購買時，或是存放擱置較長時間再次使用時，也需進(jìn)行該項目檢測，以防止培養(yǎng)基在貯存、運(yùn)輸過程中可能發(fā)生的質(zhì)量變化。
該行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的檢測項目為生物制品廠家控制原材料質(zhì)量提供一定的依據(jù)，但是隨著生物制品安全性要求的提高，其所檢內(nèi)容還有待完善，如添加一些諸如動物蛋白、抗生素等的檢測，為生物制品廠家控制原材料的安全性提供更高的保障。
2.3細(xì)胞培養(yǎng)基安全技術(shù)說明（MSDS）
MSDS是化學(xué)品安全技術(shù)說明書，是化學(xué)品生產(chǎn)或銷售企業(yè)按法律要求向客戶提供的有關(guān)化學(xué)品特征的一份綜合性法律文件。化學(xué)品安全說明書作為傳遞產(chǎn)品安全信息的最基礎(chǔ)的技術(shù)文件，其主要作用體現(xiàn)在：
1) 提供有關(guān)化學(xué)品的危害信息，保護(hù)化學(xué)產(chǎn)品使用者
2) 確保安全操作，為制訂危險化學(xué)品安全操作規(guī)程提供技術(shù)信息
3) 提供有助于緊急救助和事故應(yīng)急處理的技術(shù)信息
4) 指導(dǎo)化學(xué)品的安全生產(chǎn)、安全流通和安全使用
5) 是化學(xué)品登記管理的重要基礎(chǔ)和信息來源
隨著世界各國對產(chǎn)品安全和環(huán)境保護(hù)的日益重視，無論在國際貿(mào)易還是國內(nèi)貿(mào)易中，只要企業(yè)生產(chǎn)的產(chǎn)品涉及到化學(xué)物質(zhì)，都必須為客戶提供準(zhǔn)確的MSDS化學(xué)品安全說明書。如果供應(yīng)商提供的MSDS存在錯誤或失實，或故意隱瞞有害信息，造成用戶的人員傷亡或環(huán)境污染，用戶往往要求MSDS的提供單位承擔(dān)相應(yīng)的法律責(zé)任。因此，編制MSDS必須符合買方所在國家和地區(qū)的有關(guān)危險化學(xué)品的法律法規(guī)。中國于2000年頒布了國家標(biāo)準(zhǔn)《化學(xué)品安全技術(shù)說明書編寫規(guī)定》（GB16483-2000），用于規(guī)范國內(nèi)化學(xué)品生產(chǎn)企業(yè)編寫化學(xué)品安全技術(shù)說明書的內(nèi)容和編寫要求，該內(nèi)容主要包含16項：化學(xué)品及企業(yè)標(biāo)識、成分/組成信息、危險性概述、急救措施、消防措施、泄露應(yīng)急處理、操作處置與儲存、接觸控制/個體防護(hù)、理化特性、穩(wěn)定性和反應(yīng)性、毒理學(xué)資料、生態(tài)學(xué)資料、廢棄處置、運(yùn)輸信息、法規(guī)信息、及其他信息（參考文獻(xiàn)、填表時間、填表部門、數(shù)據(jù)審核單位）等；每項下面有詳細(xì)的說明，不同的化學(xué)品制造者據(jù)此結(jié)合產(chǎn)品特性制定相應(yīng)的條款。
哺乳類動物細(xì)胞培養(yǎng)基是一種由無機(jī)鹽、氨基酸、維生素以及其他有機(jī)化合物按一定比例組成的混合物，在貿(mào)易中屬于化學(xué)品范疇，并且每個品種中的成份及含量不同，針對每個品種都應(yīng)制定相應(yīng)的MSDS說明。國外的生物制藥企業(yè)在對細(xì)胞培養(yǎng)基生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行質(zhì)量審計時，都要求生產(chǎn)企業(yè)提供所使用細(xì)胞培養(yǎng)基品種的MSDS，經(jīng)審計符合對方法律要求才有資格作為供應(yīng)商。而國內(nèi)生物制品廠家目前尚未對細(xì)胞培養(yǎng)基廠家提出該要求。
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